麻錦彪、汪海林、董愛武和施揚團隊合作揭示擬南芥METTL4的結構與功能
2022年9月26日，万博英超狼队网官方网 和遺傳工程國家重點實驗室麻錦彪教授團隊和董愛武教授團隊，聯合中科院生態環境研究中心汪海林研究員團隊，以及牛津大學路德維希癌症研究所施揚教授團隊，於《Nature Communications》 雜誌在線發表了題為“Structural insights into molecular mechanism for N6-adenosine methylation by MT-A70 family methyltransferase METTL4”的論文。
酶促 RNA共價修飾是一種重要的表觀遺傳機製，可精細調節真核生物中的多種細胞活動。 RNA N6-methyladenosine (m6A)修飾是真核生物中最豐富的RNA修飾之一，廣泛存在於 mRNA、小核 RNA (snRNA)、長鏈非編碼 RNA (lncRNA)和核糖體 RNA (rRNA)。這些 RNA分子的 m6A修飾調節 RNA結構或蛋白質-RNA的相互作用，從而影響 RNA代謝和細胞存活及分化所必需的多種信號通路。此外 RNA m6A的修飾異常與人類疾病，包括肥胖和癌症有著密切的聯係。
METTL4在真核生物中廣泛存在，與傳統的RNA m6A甲基轉移酶METTL3以及METTL14同屬於MT-A70家族，都有一個保守的MTA結構域。關於METTL4的功能近幾年有較大的爭議，最近研究發現人源METTL4特異性修飾U2 snRNA的第30位Am (2'-O-甲基腺苷)，同時也有研究表明METTL4對於線粒體中DNA的6mA修飾至關重要。為了揭示擬南芥中METTL4的結構與功能，研究者們首先發現：擬南芥METTL4缺失突變體開花時間提前（圖1b），RNA的可變剪切受到影響。隨後進一步分析了METTL4蛋白在體內體外的活性，揭示METTL4在擬南芥中單一性催化U2 snRNA第31位的Am形成 m6Am（圖1d-g），表明擬南芥METTL4與人源METTL4特異性修飾U2 snRNA的功能一致。
圖1.擬南芥METTL4導致早花(a-b)及其特異性修飾U2 snRNA第31位Am的N6-腺苷甲基化的催化活性(d-g)。
隨後該團隊解析了METTL4自身及其結合輔因子SAM/SAH/SFG等一係列晶體結構，尤其是通過浸泡獲得METTL4結合SAH及其催化口袋結合Am底物的三元複合物的晶體結構，揭示了METTL4特異性識別Am的分子機製（圖2d-e）。研究團隊進一步通過結構模擬以及和METTL3活性中心的比較，提出了MT-A70家族共通的特異性識別和甲基化修飾N6-腺苷的催化機製（圖2g-i）。
圖2擬南芥METTL4結合SAH和Am底物的三元複合物晶體結構（a-c）及其特異性識別Am(d-f)和甲基化修飾N6-腺苷的催化機製(g-i)。
麻錦彪教授和董愛武教授聯合培養的博士生羅強，汪海林研究員實驗室的博士生莫傑珍以及南方科技大學的陳浩研究員為共同第一作者。万博英超狼队网官方网 麻錦彪教授，中科院生態環境研究中心汪海林研究員，万博英超狼队网官方网 董愛武教授以及牛津大學路德維希癌症研究所施揚教授為共同通訊作者。該工作得到了國家自然科學基金項目的支持。
論文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-022-33277-x