李繼喜/趙國屏團隊合作解析結核分枝杆菌EF-Tu的結構基礎及分子機製
2022年10月3日，國際學術期刊《Communications Biology》在線發表了万博英超狼队网官方网 李繼喜教授課題組與中科院植物生理生態研究所趙國屏院士團隊的合作研究成果“Structural insights of the elongation factor EF-Tu complexes in protein translation of Mycobacterium tuberculosis”。研究團隊首次解析了結核分枝杆菌延伸因子EF-Tu結合GDP及EF-Ts的三維結構，揭示了EF-Tu在氨基酰-tRNA轉運過程中的構象變化及激活機製；發現非小細胞肺癌治療藥物Osimertinib與EF-Tu直接結合，並顯著抑製結核分枝杆菌和BCG的生長，為抗結核藥物的研發提供了新的視角。
結核病是由結核分枝杆菌（Mycobacterium Tuberculosis）感染引起的一類傳染性疾病。當前由於抗生素的濫用，使得結核杆菌的耐藥性不斷提升。結核病對於中低等發展中國家的危害日益嚴重，由此造成的經濟損失以及家庭負擔使得對於新型的抗結核杆菌藥物的研發需求迫在眉睫。Elongation Factor-Tu（EF-Tu）作為翻譯延伸因子，參與多肽鏈合成中氨基酰-tRNA的轉運工作。由於EF-Tu的編碼基因tuf在結核分枝杆菌內為單拷貝，且EF-Tu是唯一可以轉運氨基酰-tRNA的蛋白因子；該基因的功能缺失會造成菌株的生長、繁殖受損。但是結核分枝杆菌來源EF-Tu在蛋白質翻譯過程中發揮功能的分子基礎並不清楚，如何靶向於EF-Tu開發抗結核藥物也存在很大挑戰。
圖1. 結核分枝杆菌EF-Tu/EF-Ts複合物三維結構
基於此，研究團隊首次解析了結核分枝杆菌EF-Tu與GDP及相互作用蛋白EF-Ts複合物的三維結構，揭示了EF-Tu在非活性狀態及激活狀態下的構象改變機製。基於ITC、SAXS和定點突變實驗結果，發現結核分枝杆菌EF-Tu/EF-Ts複合物具有與其他細菌不同的激活方式。體外采用nanoDSF高通量篩選，成功鑒定到多個可以改變EF-Tu熱穩定性的小分子藥物。其中，Osimertinib明顯抑製結核杆菌無毒株H37Ra，恥垢分枝杆菌以及卡介苗（BCG）的生長活性，但無法抑製大腸杆菌的生長。這些工作為研究結核分枝杆菌蛋白質翻譯的作用機製提供了分子基礎，並啟發了對抗結核藥物篩選的新思路。
圖2.Osimertinib結合EF-Tu並抑製分枝杆菌的生長
万博英超狼队网官方网 戰博聞博士為論文第一作者，李繼喜教授和趙國屏院士為論文共同通訊作者。該項研究工作得到科技部國家重點研發計劃和國家自然基金委的資助。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s42003-022-04019-y