獲得性免疫缺陷綜合征，俗稱艾滋病，是由人類免疫缺陷病毒HIV-1感染免疫細胞所引起的一種全球性傳染病，嚴重威脅數千萬人的生命健康。臨床上主要使用高效抗逆轉錄病毒療法，俗稱雞尾酒療法來治療艾滋病，該療法聯合多種藥物靶向病毒的各個生命周期來抑製病毒複製，使病毒載量低於檢測線。盡管雞尾酒療法顯著延長了患者壽命並改善了生活質量，但該療法並不能根治HIV感染，患者需終身用藥，一旦停止用藥，病毒載量便會迅速反彈。其根本原因在於HIV會將病毒基因組整合進細胞中維持潛伏狀態，形成潛伏病毒庫，並在條件合適時重新激活。由於HIV-1具有較高的突變頻率，使得HIV-1潛伏病毒庫的形成和維持在分子機製上具有多樣性，其中，HIV-1啟動子區域，是否還存在未知的參與HIV-1潛伏的關鍵宿主基因，目前還不清楚。
為了解決上述科學問題，近日，万博英超狼队网官方网 朱煥章課題組與狗万外围充值 義烏研究院楊辛毅課題組合作，在《Cell Communications and Signaling》雜誌（JCR Q1,IF=8.4）上發表了題為“RYBP promotes HIV-1 latency through promoting H2AK119ub and decreasing H3K4me3”的研究長文。在本論文中，研究團隊鑒定了多梳蛋白抑製複合物1(PRC1)亞基RYBP是新的HIV-1潛伏調控基因，且RYBP主要通過調控組蛋白H2AK119泛素化，以及招募組蛋白去甲基化酶KDM2B至HIV-1基因組的LTR區來促使組蛋白H3K4me3去甲基化修飾，從而促進HIV-1潛伏病毒的形成和維持。該研究不僅拓展了我們對HIV-1潛伏調控機製的理解，也為潛伏病毒庫的清除提供了潛在的新靶點，提示RYBP可能成為HIV-1潛伏逆轉策略中的重要幹預因子。
具體而言，為了探究是否還存在未報道的與HIV-1 LTR區域互作的宿主蛋白，研究人員首先利用基於靶向HIV-1 LTR區域的基因編輯工具酶ZFP的工程化enChIP技術，在HIV-1潛伏感染細胞係中鑒定出多個先前未被報道過與HIV-1 LTR互作的蛋白，如KDM2B、RYBP和hnRNP M等。為了確定這些蛋白是否與HIV-1潛伏激活有關，研究者在HIV-1潛伏感染細胞係中敲除上述基因，發現敲除KDM2B和RYBP能顯著促進HIV-1潛伏激活；在持續表達HIV-1的細胞中過表達兩者皆能有效抑製病毒轉錄表達。
為進一步了解其調控機製，研究者通過ChIP和免疫共沉澱等實驗表明兩者蛋白通過直接結合HIV-1 LTR來調控HIV-1潛伏，且RYBP與LTR的結合依賴於YY1蛋白。同時，RYBP作為支架蛋白，進一步招募KDM2B至HIV-1 LTR，從而調控H2AK119泛素化和H3K4me3去甲基化。此外，原代細胞和病人樣本的研究皆佐證細胞模型的研究結果。最後，研究人員發現PRC1抑製劑PRT4165能在細胞層麵有效促進HIV-1潛伏激活，且與其他潛伏激活劑具有良好的協同效應，這提示H2AK119泛素化可能是一個潛在的HIV-1潛伏在激活靶標，而PRC1抑製劑PRT4165是一種潛伏激活藥物。
狗万外围充值 義烏研究院青年研究員楊辛毅，万博英超狼队网官方网 博士後朱豫琪，博士生趙夏螢為本文的共同第一作者。万博英超狼队网官方网 朱煥章教授、狗万外围充值 義烏研究院青年研究員楊辛毅為論文的共同通訊作者。万博英超狼队网官方网 王綱教授，深圳第三人民醫院盧洪洲教授，狗万外围充值 基礎醫學院薑世勃教授，上海市公共衛生臨床醫學中心沈銀忠教授，南京市第二人民醫院胡誌亮教授和雲南省傳染病醫院王丹青主任醫師對本研究提供了重要指導和幫助。相關研究得到了國家自然科學基金和國家重點研發計劃基金的資助。
全文鏈接：https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12070685/