2025年5月30日，万博英超狼队网官方网 田衛東教授團隊在Science Advances發表題為Association of human-specific expanded short tandem repeats with neuron-specific regulatory features的研究論文。該研究首次係統性地鑒定了8813個人類特異性擴增的短串聯重複序列（heSTRs），並揭示了它們在神經元特異性調控中的重要作用，為理解人類大腦進化機製和神經發育疾病的遺傳基礎提供了全新視角。
背景
在人類進化的漫長曆程中，人類與非人靈長類動物逐漸分化，發展出了獨特的認知能力和神經解剖特征。盡管人類與非人靈長類動物的氨基酸序列差異微小，但在大腦功能和認知能力方麵卻存在顯著差異。這種表型分化主要由調控突變驅動，早期研究主要關注高度保守的非編碼調控區域，如人類加速進化區域（HARs）等，這些區域與神經功能密切相關。然而，短串聯重複序列（STRs）作為基因組中變異最快的元件之一，其拷貝數突變率比單核苷酸變異高出幾個數量級，在人類特異性表型進化中的作用機製一直缺乏係統性研究。
全基因組識別heSTRs的流程設計
為了可靠地鑒定人類特異性擴增的STRs，研究團隊設計了嚴格的篩選策略。從hg38參考基因組的670,429個STRs出發，通過多步驟統計檢驗：首先篩選出160,054個在人類和非人靈長類中都存在的同源STRs，再通過單峰性檢驗和分布一致性檢驗獲得88,267個保守型ncSTRs，最終通過Wilcoxon檢驗比較148個人類基因組與26個非人靈長類基因組的拷貝數差異，鑒定出8813個在人類中顯著擴增的heSTRs。
圖1 人類特異性短串聯重複序列的全基因組鑒定流程
核心發現一：heSTRs與神經元特異性調控特征密切關聯
研究發現，heSTRs顯著富集於大腦和神經元特異性的調控信號中。與保守型STRs相比，heSTRs與腦特異性DHS（DNase超敏位點）的關聯性更強，並且富集在大腦特異的增強子中，提示其在遠程調控中發揮重要作用。通過整合3D基因組結構數據，研究進一步發現heSTRs顯著富集於神經元特異性的染色質環結構和拓撲關聯結構域中。
圖2 heSTRs多種調控元件注釋的關聯分析
核心發現二：潛在靶基因富集於神經元發育功能
通過整合遠程調控信息，研究鑒定了6542個可能受heSTRs調控的潛在靶基因。這些基因顯著富集於神經元發育相關的生物學過程，包括"神經元突起形態發生"、"突觸組織"和"神經元突起發育調控"等功能。跨物種表達分析驗證了heSTRs的調控效應：受heSTRs調控的基因在人類大腦中表現出特異性的表達增強，特別是在神經元細胞中。
核心發現三：與神經發育疾病的重要關聯
研究還發現heSTRs與多種人群層麵功能性STRs存在顯著關聯，並且在人群中受到更強的選擇約束，基因組約束評分顯著高於保守型STRs，表明其功能重要性。更重要的是，heSTRs與已知的致病性STRs存在顯著關聯。通過與精神分裂症和自閉症隊列研究中鑒定的疾病相關罕見擴增串聯重複進行比較分析，發現heSTRs顯著富集於這些疾病相關位點中。
圖3 heSTRs與致病性STRs的關聯分析
研究意義
該研究首次係統性地揭示了人類特異性擴增的短串聯重複序列與神經元特異性調控的密切關聯，強調了heSTRs作為此前被忽視的神經元特異性調控元件的重要性。這些發現不僅為理解人類大腦進化的分子機製提供了新視角，也為神經發育疾病的遺傳基礎研究提供了重要線索，heSTRs資源有望幫助優先篩選和解釋臨床隊列中發現的致病性STR變異。
万博英超狼队网官方网 博士生劉啟明為本文第一作者，田衛東教授為通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金和國家重點研發計劃等項目資助。
論文鏈接： https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adp9707