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王陳繼副研究員和同濟大學附屬第一婦嬰保健院高昆研究員、萬小平教授合作，於2022年12月9日在Cell Death & Differentiation雜誌在線發表了題為“SPOP Mutations Promote Tumor Immune Escape in Endometrial Cancer via the IRF1–PD-L1 Axis ”的最新研究成果。
程序性細胞死亡受體1（PD-1）是一種重要的免疫抑製分子，為CD28超家族成員。以PD-1為靶點的免疫調節在抗腫瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等方麵均有重要意義。正常情況下免疫係統會對聚集在淋巴結或脾髒的外來抗原產生反應，促進具有抗原特異性的T細胞增生。程序性細胞死亡1配體（PD- L1）與PD-1結合，可以傳導抑製性的信號，減低T細胞的增殖。腫瘤細胞逃避T細胞摧毀的一種途徑是通過在它表麵異常表達PD-L1識別PD-1後，傳導抑製性信號，T細胞就不能發現腫瘤細胞和向腫瘤細胞發出攻擊信號。PD-1/PD-L1阻斷已發展成為癌症患者最有前途的免疫治療策略之一，阻止PD-1和PD-L1的識別過程，部分恢複T細胞功能，從而使T細胞可以殺死腫瘤細胞。然而，導致腫瘤細胞中PD-L1異常過表達的遺傳變異機製改變仍然知之甚少。
在內膜癌中，編碼Cullin 3 E3泛素連接酶複合體底物識別亞基的SPOP基因存在高頻突變（6-10%），但其突變導致內膜癌發生發展的分子機製仍不完全清楚。在本項研究中，該團隊報道了SPOP可以在轉錄水平負向調節PD-L1。野生型SPOP結合IRF1，隨後介導其泛素-蛋白酶體途徑降解。由於IRF1是誘導PD-L1表達的主要轉錄因子，因此野生型SPOP可以抑製IRF1介導的PD-L1轉錄上調。相比之下，內膜癌來源的SPOP突變體失去了降解IRF1的能力、進一步上調了了IRF1和PD-L1表達。同時，內膜癌來源的SPOP突變體通過增加IRF1和PD-L1的表達來促進小鼠移植瘤的生長，且該促進作用可以被抗PD-L1單抗治療所逆轉。
本研究確定了SPOP作為IRF1-PD-L1軸的負調控因子，並描述了IRF1和PD-L1在SPOP突變驅動的內膜癌免疫逃避中的關鍵作用。另外，檢測SPOP突變狀態可能有助於識別對PD-1/PD-L1阻斷免疫治療有響應的內膜癌病人群體。
同濟大學附屬第一婦嬰保健院的高昆研究員、万博英超狼队网官方网 史晴博士後、同濟大學附屬第一婦嬰保健院顧燁博士為該論文的共同第一作者。王陳繼副研究員、高昆研究員和萬小平教授為該論文的共同通訊作者。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41418-022-01097-7