王陳繼組合作揭示前列腺癌異常基因組DNA甲基化新機製
DNA甲基化是表觀遺傳的重要形式，顯著影響著染色質的開放程度和基因的表達水平。甲基化主要發生在核苷酸胞嘧啶第五位的碳原子上（5-methyl Cytosine，5mC），這種修飾在原核生物到真核生物中都廣泛存在。在哺乳動物細胞中，DNA甲基化對於生長發育是必須的，並且在基因組印記、X染色體沉默、轉座子抑製、衰老和腫瘤發生中產生重要作用。腫瘤細胞往往表現出異常的DNA甲基化狀態。異常的DNA甲基化課介導抑癌基因（tumor suppressor gene）的沉默，從而使腫瘤對藥物產生耐受。原發前列腺癌可根據其關鍵癌基因及抑癌基因的突變分為7個分子亞型，各亞型間表現出不同的甲基化水平。其中占大約11%的SPOP基因突變亞型前列腺癌表現出異常的高甲基化水平，但其內在的調控機製不清，這對該亞型前列腺癌的治療造成了更多的不確定性。
來自狗万外围充值 王陳繼副研究員團隊和美國梅奧診所（Mayo Clinic）黃浩傑教授團隊合作揭示了CRL3-SPOP泛素E3連接酶複合體降解組蛋白甲基化酶GLP進而調控基因組DNA甲基化，下調抑癌基因表達的分子機製。2021年9月30日Nature Communications雜誌在線發表了題為“SPOP mutation induces DNA methylation via stabilizing GLP/G9a”的最新研究成果。
SPOP基因編碼的蛋白是CUL3-RING-RBX1 E3泛素連接酶複合物中的底物識別蛋白。 SPOP基因在前列腺癌中出現高頻突變，並且其突變的位置大多發生在其編碼蛋白的底物識別結構域（MATH domain）內，這導致突變的SPOP 往往不能結合其正常的底物，導致後者泛素化失調。目前已經鑒定到的SPOP底物包括AR、BRD4、 53BP1和SRC3等，這些蛋白異常累計在前列腺癌的發生發展過程中起到重要作用。然而SPOP突變和DNA甲基化之間的關係還有待進一步研究。
在這項研究中，作者發現SPOP 通過泛素化降解常染色質組蛋白甲基轉移酶GLP從而抑製GLP/G9a複合物對DNA甲基轉移酶DNMT1的招募。在SPOP突變的情況下，GLP的泛素化降解減弱，過多的GLP使得GLP/G9a複合體保持穩定狀態，促進DNMT1的招募和DNA甲基化的形成。全基因組甲基化分析顯示在SPOP突變的細胞中，多個腫瘤抑製基因（TSG）受到DNA甲基化的作用而沉默表達。DNA甲基化抑製劑5-Aza則可以很好地恢複這些TSG的表達。與此同時，作者發現SPOP突變的前列腺癌細胞對於甲基化抑製劑更加敏感，表明SPOP突變使細胞更加依賴DNA甲基化導致的生長優勢。因此在SPOP突變的前列腺癌細胞中用甲基化抑製劑5-Aza可以有效的抑製腫瘤的生，並且5-Aza與多烯紫杉醇（DTX）聯合用藥可以更有效地抑製SPOP突變的前列腺癌細胞。該研究揭示了SPOP突變型前列腺癌高甲基化表觀遺傳特征的分子機製，並為該亞型前列腺癌的靶向治療提供了新的思路。
SPOP調控GLP進而調節基因組DNA甲基化的機製模型圖
万博英超狼队网官方网 張嘉農博士、同濟大學附屬第一婦嬰保健院高昆研究員、美國梅奧診所博士後謝紅燕博士、助理教授王德解博士以及狗万外围充值 病理係章平肇副研究員為該論文的共同第一作者。万博英超狼队网官方网 王陳繼副研究員和美國梅奧診所黃浩傑教授和為該論文的共同通訊作者。原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-25951-3