王陳繼組合作揭示前列腺癌SPOP基因突變導致DNA複製過度激發的分子機製
万博英超狼队网官方网 王陳繼副研究員團隊、附屬腫瘤醫院葉定偉教授、美國梅奧診所（Mayo Clinic）黃浩傑教授、Georges Mer教授團隊合作，在2021年10月1日Nature Communications雜誌在線發表了題為“SPOP mutation induces replication over-firing by impairing Geminin ubiquitination and triggers replication catastrophe upon ATR inhibition”的最新研究成果。
基因組高度保守地在世代間傳遞是真核生物物種得以延續的物質基礎。在真核細胞中,遺傳物質經過精確地複製後, 均等地分配到兩個子代細胞中,使每個子代細胞都得到與親代細胞相同的遺傳物質。在這一過程中, DNA的複製與姐妹染色單體的分離是兩個關鍵的步驟。 DNA的複製調控關鍵在於前DNA複製複合體(pre-Replication Complex, pre-RC)的組裝,即Orcs、Cdc6、Cdt1 和Mcms順序性募集到複製起始點。細胞通過CDK和Geminin在細胞周期中的活性變化來調節pre-RC的組裝。這一過程紊亂導致的複製障礙和基因組不穩定是腫瘤發生的重要因素。
最近幾項高通量測序研究發現SPOP基因在5-15%的原發前列腺癌樣本中發生失活突變，但該突變對於前列腺癌發生發展的生物學意義還未得到充分闡明。SPOP是Cullin 3家族泛素E3連接酶複合體的一個底物識別亞基，介導底物的泛素化修飾。SPOP突變亞型前列腺癌細胞存在高度的基因組不穩定性。但是內在的分子機製還不清楚。該研究發現了一個新的SPOP泛素化底物Geminin。SPOP通過介導S期Geminin蛋白的非降解型泛素化促使Geminin和其作用蛋白Cdt1之間在S期發生結構學轉變從而改變Geminin/Cdt1 複合體的功能，並進一步保障DNA複製過程的順利進行；而前列腺癌中的SPOP突變喪失了和Geminin結合並泛素化Geminin的能力，從而促使DNA複製過程過度激發（over-firing）、複製錯誤的產生並最終導致染色體異常和基因組不穩定。更進一步，該研究發現SPOP突變的前列腺癌細胞的基因組不穩定性使其對ATR通路的抑製劑十分敏感，ATR抑製劑對SPOP突變的前列腺癌細胞係及小鼠人源腫瘤異種移植模型（PDX）均有更高的殺傷性。這一發現對SPOP突變這一特殊分子亞型前列腺癌患者的臨床治療具有重要的指導意義。
SPOP調控基因組穩定性的機製模型圖
狗万外围充值 附屬腫瘤醫院馬堅博士、万博体育分 史晴博士和梅奧診所崔高峰博士為該論文的共同第一作者。万博英超狼队网官方网 王陳繼副研究員、附屬腫瘤醫院葉定偉教授、美國梅奧診所黃浩傑教授、 Georges Mer教授為該論文的共同通訊作者。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-26049-6