甘建華課題組合作解析首個SAM 依賴的甲基化核酶的晶體結構
2021年10月20日，國際期刊《Nature Catalysis》發布了本院甘建華課題組與生物醫學研究院Alastair Murchie教授、陳東戎教授課題組合作的研究成果，標題為“The identification and characterization of a selected SAM-dependent methyltransferase ribozyme that is present in natural sequences”。
RNA甲基化在生物體內廣泛存在，除核糖體RNA、轉運RNA以及信使RNA外，甲基化同樣存在於microRNA、snoRNA以及lncRNA等不同類型的RNA中，在蛋白質的翻譯、基因沉默以及表觀遺傳過程中均發揮了關鍵作用。在生物體內，RNA甲基化通常由蛋白甲基轉移酶催化，以體內普遍存在的腺苷甲硫氨酸(SAM)作為甲基供體，實現RNA特定位點的甲基化。
與蛋白質一樣，很多RNA分子也具有催化功能，被稱為核酶。目前，已有多種天然核酶被鑒定，參與生物體內多個關鍵的生物過程，包括核糖體催化的蛋白質酰胺鍵的形成，I類以及II類內含子的自我剪切反應等。運用人工篩選SELEX技術，研究者還發現了多種新型的RNA核酶，包括RNA甲基化核酶，然而已報道的甲基化核酶均以體內非常規的m6G或者m6PreQ1為甲基供體。
生物醫學研究院的Alastair Murchie教授和陳東戎教授課題組運用SELEX技術，篩選獲得了以SAM為供體的甲基化核酶，它可以催化鳥嘌呤N7位發生甲基化——一種在信使RNA的帽子結構普遍存在的RNA修飾。通過與Alastair Murchie和陳東戎教授合作，本院甘建華教授課題組解析了高分辨的RNA甲基化核酶的晶體結構。結構顯示，該核酶具有兩個“假三聯體”堿基片層的堆疊。在加入SAM後，“假三聯體”中的一個腺嘌呤發生翻轉，形成結合口袋，識別SAM的腺嘌呤，而SAM的甲基則指向待催化的鳥嘌呤的N7原子，方便甲基的轉移。聯合結構分析和生物信息學搜索，Alastair Murchie教授和陳東戎教授還發現與該核酶類似的序列在生物體內廣泛存在。目前，關於這些核酶類似序列的生物學功能正在進一步的深入研究之中。
該研究成果擴展了RNA作為催化劑的催化譜，演示了核酶能參與體內RNA甲基化以及調控生命過程的可能性，為RNA作為工具在表觀轉錄層麵調控生命過程提供了一個新的思路：以核酶精細調控RNA或者DNA的甲基化來進行基因表達的調控。
該研究主要由生物醫學研究院助理研究員蔣恒義、本院博士後高延清共同完成，生物醫學研究院張磊負責質譜檢測實驗，生物醫學研究院的Alastair Murchie教授、陳東戎教授和本院甘建華教授為共同通訊作者。生物醫學研究院周新文、張成為本研究提供質譜方麵幫助，上海交通大學張薇指導完成DSC實驗，上海同步輻射光源提供了X-射線衍射設施。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41929-021-00685-z