王陳繼/趙世民團隊合作揭示鈣調神經磷酸酶（Calcineurin）調控腫瘤代謝的新機製
2021年10月19日，我院王陳繼課題組和趙世民課題組合作，在Oncogene雜誌發表題為“Calcineurin Inactivation Inhibits Pyruvate Dehydrogenase Complex Activity and Induces the Warburg Effect”的研究論文，揭示了在代謝過程中鈣調神經磷酸酶（Calcineurin）通過去磷酸化作用，促進丙酮酸脫氫酶複合體（PDC）的活性進而調控腫瘤代謝和抑製腫瘤生長的分子機製。
Calcineurin是免疫激活過程中的重要磷酸脂酶，通過去磷酸化NFAT家族轉錄因子，促進T細胞分化與激活。在臨床上，Calcineurin抑製劑CsA和FK506是常用的免疫抑製劑，是器官移植病人常用的抗排斥藥物。流行病學調查顯示服用Calcineurin抑製劑的病人有更高的罹患腫瘤和糖尿病的風險。提示抑製Calcineurin活性有可能產生一些未知副作用從而導致腫瘤的發生。然而Calcineurin抑製是如何促進腫瘤發生，其中的分子機製還不明確。
課題組通過親和純化質譜鑒定到了Calcineurin的互作蛋白PDHA1和PDHB。它們均為丙酮酸脫氫酶複合體中E1亞基，而丙酮酸脫氫酶是細胞代謝過程中從糖酵解過渡到氧化磷酸化的重要看門蛋白。丙酮酸脫氫酶的活性直接影響細胞對於糖酵解產物丙酮酸的繼續利用。而PDHA1上的磷酸化可以有效調控丙酮酸脫氫酶的活性。高磷酸化抑製丙酮酸脫氫酶的活性，而低磷酸化則可以有效激活它的活性。該研究發現Calcineurin可以進入線粒體並且通過其磷酸酶的活性有效降低PDHA1的磷酸化從而提高丙酮酸脫氫酶的活性，提高氧化磷酸化的水平。並且Calcineurin的線粒體定位受氧氣水平影響，低氧條件導致Calcineurin進入線粒體受阻，從而加劇丙酮酸脫氫酶的活力降低。而Calcineurin抑製劑也表現出很強的抑製丙酮酸脫氫酶的功能，提示Calcineurin抑製劑可能通過抑製丙酮酸脫氫酶活性，促進糖酵解，從而誘導腫瘤和其他代謝疾病的發生。
該研究為闡明了Calcineurin抑製劑導致腫瘤的分子機製。為預防由於服用Calcineurin抑製劑而產生的腫瘤風險提供可行的探索方向。
Calcineurin調控丙酮酸脫氫酶磷酸化的模式圖。
万博体育分 博士生張嘉農、張亮為該論文的共同第一作者，王陳繼副研究員、趙世民教授為該論文的共同通訊作者。
原文鏈接： https://www.nature.com/articles/s41388-021-02065-0