5月5日，万博体育分 李繼喜教授團隊在程序性細胞壞死研究領域取得重要進展，發現和鑒定了靶向壞死關鍵蛋白RIP3的新型“刹車”分子TRIM-25；研究論文以《E3連接酶TRIM25泛素化修飾RIP3從而抑製腫瘤壞死因子TNF引起的細胞壞死》（E3 ligase TRIM25 ubiquitinates RIP3 to inhibit TNF induced cell necrosis）為題發表在《細胞死亡與分化》（Cell Death and Differentiation）雜誌上。
圖示：TRIM25介導RIP3的泛素化修飾從而負調控TNF誘導的程序性細胞壞死
程序性細胞壞死與腫瘤發生發展、免疫及代謝性疾病相關，在出血性腦卒中及肝損傷、心肌出血性壞死、神經退行性疾病以及高雪氏病中起著十分重要的作用。程序性細胞壞死可以由多種因素誘導產生，如死亡受體、Toll樣受體、胞質內RNA或DNA感知蛋白ZBP1等；而TNF信號引起的細胞壞死主要由壞死小體（necrosome）蛋白RIP1、RIP3和MLKL介導。李繼喜課題組長期從事程序性細胞壞死的結構基礎與調控機製研究，早期發現RIP1/RIP3介導的壞死小體形成功能性的β澱粉樣纖維複合物，作為級聯放大平台，激活程序性細胞壞死（2012，Cell）；通過結構生物學方法和手段解析了壞死小體的高分辨率三維結構（2018，Cell）；發現介導RIP1/RIP3相互作用的RHIM結構域可以跨物種發揮功能，在昆蟲固有免疫應答IMD信號通路中激活NF-kB，產生多種抗菌肽（2017，Immunity）。
在本研究中，李繼喜團隊通過高靈敏質譜方法篩選並鑒定到RIP3的特異性E3泛素連接酶TRIM25。TRIM25與RIP3在體外和體內發生直接相互作用；敲除或者敲低TRIM25基因後細胞死亡顯著增強；TRIM25通過K48修飾的多聚泛素化特異性作用於人源RIP3基因的K501氨基酸，進一步通過蛋白酶體途徑降解RIP3從而抑製TNF誘導的程序性細胞壞死。這項研究揭示了RIP3的翻譯後修飾調控細胞壞死的全新機製，將為開發與細胞壞死相關的藥物提供新的作用靶標和治療方法奠定基礎。
博士研究生梅譜成和謝飛豔為論文共同第一作者，李繼喜教授為論文通訊作者。万博体育分 丁琛教授、吳家雪教授、王永明教授以及狗万外围充值 附屬華山醫院陳向軍教授給予了支持和幫助。該研究得到了國家自然科學基金委、科技部國家重點研發計劃和上海市科委的資助。
全文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41418-021-00790-3