（万博体育分 和信息科學與工程學院）魯伯塤、費義豔和丁澦合作團隊跨學科合作發現變異亨廷頓蛋白結合化合物對疾病的潛在作用
多種疾病由特定的致病蛋白質積累引起，而很多致病靶點蛋白功能很難被直接抑製，傳統認為這些靶點“不可成藥”。例如引起神經退行性疾病，亨廷頓舞蹈症的致病蛋白變異HTT（mHTT）就是備受關注的“不可成藥”靶點。如何通過小分子化合物特異性靶向這些“不可成藥”靶點是生物醫藥領域當前最重大的問題之一，具有重要的科學及臨床價值。近年來的靶向“不可成藥”靶點的思路集中在設計或發現雙功能降解劑，例如PROTAC、ATTEC、LYTAC等靶向降解技術。這些技術已成功降解多個“不可成藥”靶點，但依賴於發現同時結合靶點與細胞內降解機器的組裝化合物或小分子膠水。前者往往分子很大、成藥性存在局限，而後者則往往發現困難，缺乏係統性篩選的方法。另一類靶向此類靶點的策略是尋找“別構抑製劑”，但此類研究也往往要求靶點具有明確生化功能以及結構信息。
2022年3月1日，万博英超狼队网官方网 魯伯塤與丁澦課題組與信息科學與工程學院費義豔課題組合作在美國科學院刊（Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.）上發表“地奈德結合並抑製變異亨廷頓蛋白毒性”（Suppression of toxicity of the mutant huntingtin protein by its interacting compound, desonide）的研究論文，提出可能可以通過篩選靶蛋白結合化合物並針對這些化合物進行表型篩選以發現“不可成藥靶點”的“廣義抑製劑”幹預疾病，為疾病新藥研發提供了可能的新策略。
經典的抑製劑通過直接結合靶蛋白的“活性口袋”改變其生化活性，而“廣義抑製劑”則直接結合靶蛋白的某個區域而改變其最終對疾病表型的貢獻，因此繞過了對靶蛋白“活性口袋”以及“生化活性”的要求。
在本次發表於PNAS的研究中，研究團隊通過基於小分子芯片（Small Molecule Microarray, SMM）和無標記斜入射光反射差（Oblique-Incidence Reflectivity Difference, OI-RD）技術的新型高通量藥物篩選平台發現了21種潛在的亨廷頓病致病蛋白mHTT的選擇性結合劑，之後通過二級表型篩選測試了這些化合物對mHTT誘導的毒性的影響，並獲得了四種可能拯救亨廷頓病相關表型的潛在mHTT結合化合物。其中，地奈德能很好地在亨廷頓病相關細胞和動物模型中抑製mHTT導致的毒性。進一步機理研究發現，地奈德通過結合mHTT的N端區域，增強mHTT在K6位點的多泛素化，使其更多靶向泛素-蛋白酶體途徑降解。
本研究為針對“不可成藥”靶蛋白大規模藥物篩選提供了一種新的模式：首先篩選致病靶蛋白的直接結合化合物，之後對相關化合物進行表型篩選，並通過相應的表型和機製研究明確作用機理。本研究為高效低成本篩選針對“不可成藥”靶點靶向藥物提供了一條可能的原創路徑，而所發現的地奈德則可能在進一步優化開發後，成為幹預或治療亨廷頓病潛在藥物。
狗万外围充值 宋海坤、王岑和朱成鋼博士為本文第一作者，王紫英、楊惠雅、吳鵬、崔笑添、貝勒醫學院的Juan Botas教授和狗万外围充值 黨永軍教授（現重慶醫科大學）也參與了本項研究，魯伯塤、費義豔和丁澦為該論文的通訊作者。
論文鏈接：https://www.pnas.org/doi/epdf/10.1073/pnas.2114303119