髓鞘是包裹在神經軸突上的多層鞘結構，對於神經信號的快速傳遞至關重要。髓鞘化異常相關疾病往往會造成多種神經功能障礙，如多發性硬化症（Multiple sclerosis）和腦白質營養不良症（Leukodystrophies）。在中樞神經係統中，髓鞘的形成和再生由少突膠質細胞（OLs）負責，其發育過程包括少突膠質前體細胞特化、增殖、遷移和分化等幾個階段，此過程受多種轉錄因子和表觀遺傳機製的嚴格調控。
轉錄中介體複合物Mediator作為轉錄調控的關鍵輔因子，能夠接收整合各種信息並彙聚到轉錄機器RNA聚合酶Pol II上，從而調控下遊基因表達，參與多種生物學過程的調控。近期臨床研究揭示，人類MED23亞基的多個位點發生點突變與神經發育和功能異常密切相關，包括智力障礙、癲癇、肌張力減退等症狀，且多數伴有中樞神經係統髓鞘發育缺陷，如胼胝體變薄和顳葉髓鞘化不足，然而其中的致病機理尚不明確。
2024年10月15日，狗万外围充值 王綱教授團隊在Cell Discovery雜誌在線發表了題為“Mediator MED23 controls oligodendrogenesis and myelination by modulating Sp1/P300-directed gene programs”的研究論文，揭示了Mediator Med23亞基在髓鞘發育和再生中的關鍵作用及其調控機製。
研究團隊利用基因編輯技術構建了Med23基因突變小鼠模型，發現Med23基因突變會導致腦白質萎縮、認知功能減退等髓鞘發育不良的典型症狀。進一步研究發現，MED23在OLs的分化成熟過程中扮演關鍵角色，其突變或缺失均會導致少突膠質細胞前體無法分化為成熟的OLs，從而影響髓鞘的形成和再生。為了深入研究MED23亞基調控的分子機製，研究團隊結合轉錄組測序及體外實驗，鑒定了MED23可能調控的轉錄因子Sp1。進一步利用CUT&Tag以及生化實驗，研究團隊發現在少突細胞分化過程中， Sp1與組蛋白乙酰轉移酶P300在全基因組上存在廣泛共定位，包括多個OLs分化基因和脂類代謝基因的超級增強子(super enhancer)區域，二者共同激活OLs分化相關基因的表達。MED23亞基作為關鍵輔因子，其缺失顯著降低 P300在Sp1下遊靶基因上的結合，從而導致下遊多個OLs分化和脂類代謝相關基因的下調，最終抑製OLs的分化成熟。本研究不僅揭示了MED23基因點突變導致人類髓鞘發育缺陷和智力障礙的致病機製，還為髓鞘異常相關疾病的治療提供了新的思路。
狗万外围充值 王綱課題組博士後張帥、狗万外围充值 實驗動物中心馮雪博士、中科院分子細胞卓越創新中心李重輝博士為該論文的共同第一作者，王綱教授為通訊作者。該工作得到了中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心周嘉偉教授、中國科學院分子細胞科學卓越創新中心/廣州國家實驗室景乃禾教授、上海科技大學羅振革教授、狗万外围充值 丁玉強教授的大力支持；獲得了科技部、基金委經費支持。