李明清/趙健元/金莉萍合作團隊揭示代謝失調致自然流產的新機製及1,6二磷酸果糖在自然流產防治中的價值
自然流產的人群發病率高達10-15%。盡管已知自然流產的各種病因（如染色體、子宮解剖異常、內分泌異常和免疫因素等），然而其潛在機製仍不清楚，臨床上仍有較大比例的自然流產的病因仍無法解釋。子宮內膜蛻膜化不良被認為是自然流產的一個重要原因。廣義的子宮內膜蛻膜化過程還包括巨噬細胞在內的多種免疫細胞的浸潤、富集和重分布。然而，目前針對蛻膜化進程中免疫細胞分化的代謝機製及其異常致自然流產的分子機製尚不明確。該研究觀察到在雌激素、孕酮和胚胎滋養層細胞的調節下，蛻膜化過程伴隨著大量的1,6-二磷酸果糖（FBP）的積累。該過程由果糖-1,6-雙磷酸酶1的下調和6-磷酸果糖激酶1的上調所介導。FBP聯合丙酮酸激酶在體外以ERK/c-FOS依賴的方式刺激子宮內膜基質細胞分泌IL-27。IL-27誘導蛻膜環氧化酶（COX）-2+M2樣巨噬細胞分化，從而在體外和體內利於子宮內膜蛻膜化、滋養細胞侵襲和母胎免疫耐受。過繼轉輸COX-2+巨噬細胞可預防IL-27受體（Il27ra）缺失妊娠小鼠的胎兒丟失。不明原因反複自然流產患者血漿和蛻膜組織中FBP水平較低。補充FBP通過上調IL-27誘導的COX-2+巨噬細胞分化，可顯著改善自然流產小鼠胚胎丟失。
1,6-二磷酸果糖是生物體內糖酵解途徑的一個重要代謝中間產物，作為一種能量賦活劑，已經廣泛用於冠心病心絞痛、急性心肌梗死、心力衰竭和心律失常等的臨床輔助治療。近年也用於高鉀血症引致的心肌損傷、急性成人呼吸窘迫綜合征、擴張型心肌病、腸道外營養、心髒外科體外循環等作為輔助治療，均有較好療效。故這一發現為預防妊娠丟失的潛在治療策略提供了科學依據，且已獲得國家發明專利授權。
該研究揭示了代謝失常引起蛻膜巨噬細胞分化異常致自然流產的新機製，並首次報道了1,6二磷酸果糖在防治自然流產中的價值。2022年2月23日，Science Advances以“Fructose-1,6-biphosphate prevents pregnancy loss by inducing decidual COX-2+ macrophage differentiation”為題發表了該研究成果。狗万外围充值 附屬婦產科醫院周文潔博士和楊慧麗博士為該文的共同第一作者，狗万外围充值 附屬婦產科醫院李明清教授、狗万外围充值 生命科學院趙健元教授和同濟大學附屬第一婦嬰保健院金莉萍教授為本文的共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金重大研究計劃、麵上項目、科技部國家重點研發計劃等的資助。
2022 Zhou et al., Science Advances-趙健元.pdf