溶酶體因其特有的60多種酸性水解酶，能夠消化核酸、蛋白質、脂質及糖原等多種特定生物大分子, 該功能對於受損蛋白和細胞器的回收、能量和代謝穩態維持、以及細胞信號轉導至關重要。越來越多的研究發現, 溶酶體功能異常導致一係列代謝相關遺傳疾病，即溶酶體貯積症 (Lysosomal Storage Disease, LSD)。其中神經元蠟樣脂褐質沉積症 (Neuronal Ceroid Lipofuscinoses, NCL)是LSD中數目最多的一類。該病的臨床表現為漸進性失明、頑固性癲癇、進行性運動失調及早發夭折；病理表現為嚴重的腦萎縮、廣泛的神經元變性丟失、以及自發熒光的脂褐質物質累積。NCL針對性的靶向治療尚處於研究起步階段。由於嚴重的臨床症狀和極其有限的治療方式，NCL給病人、家屬和社會帶來了沉重的精神和經濟負擔。
目前共發現13個基因突變會導致NCL，這些基因大多編碼溶酶體定位的水解酶類或負責溶酶體酶類從內質網向高爾基體、溶酶體轉運的調節蛋白。KCTD7是最新鑒定到的NCL致病基因，編碼一個Cullin 3家族E3泛素連接酶的底物識別亞基，但是其生理功能以及突變致病的分子機製尚不清楚。
2022年8月3日，狗万外围充值 附屬婦產科醫院王紅豔教授團隊和万博体育分 王陳繼副研究員團隊合作在Science Advances在線發表了題為 KCTD7 mutations impair the trafficking of lysosomalenzymes through CLN5 accumulation to cause neuronalceroid lipofuscinoses的研究論文（圖一）。該研究發現KCTD7失活導致CLN5蛋白異常積累在內質網，幹擾了溶酶體水解酶類的分選和轉運，進而導致溶酶體功能缺陷和疾病發生。
研究人員首先構建了KCTD7基因敲除的細胞株，發現KCTD7缺失細胞不僅可以重現病人所特有的電鏡下深色嗜鋨沉積物以及指紋樣特征，而且還鑒定到了其他嚴重的溶酶體缺陷相關表型，包括中性脂質和糖原顆粒的異常積累、自噬缺陷、mTORC1信號下降、溶酶體水解酶類在溶酶體的定位效率下降、以及溶酶體相關的細胞死亡顯著增加等。為了進一步探究KCTD7缺失導致上述表型的分子機製，研究人員純化了內源KCTD7蛋白複合體，鑒定到CLN5是KCTD7的主要互作蛋白。值得注意的是，CLN5基因突變也會導致NCL的一個亞型。後續研究發現，KCTD7介導了CLN5的泛素化降解。NCL病人來源的KCTD7突變抑製KCTD7和CLN5的相互作用，或抑製其與CRL3複合體亞基Cul3的相互作用，從而破壞KCTD7對CLN5泛素化降解，導致CLN5在內質網異常累積。CLN5在正常情況下定位於內質網，協同促進CLN6/CLN8介導的溶酶體酶類互作和分選運輸。但是在CLN5過量累積的情況下，CLN5/CLN6/CLN8複合體的化學計量(Stoichiometry)發生異常，繼而導致溶酶體酶類從內質網到高爾基體的分選效率下降（圖二）。
綜上所述，研究人員揭示首次揭示了KCTD7在蛋白質穩態、溶酶體功能穩態維持中發揮關鍵作用，發現了KCTD7和CLN5這兩種NCL相關蛋白在生化上相互關聯，並解釋了KCTD7突變的病理意義（圖三）。該研究還提示，通過藥物靶向降低CLN5蛋白水平是治療KCTD7突變的NCL亞型的潛在靶向策略。
狗万外围充值 附屬婦產科醫院博士後王亞蘭為該論文第一作者。狗万外围充值 附屬婦產科醫院王紅豔教授和万博体育分 王陳繼副研究員為該論文的通訊作者。
原文連接：https://doi.org/10.1126/sciadv.abm5578