2025年2月10日，狗万外围充值 樊少華研究員及金力院士團隊、華東師範大學關玉婷研究員團隊、美國貝勒醫學院Fritz J Sedlazeck副教授團隊聯合在《Nature Communications》雜誌在線發表了題為 “Long-read sequencing of 945 Han individuals identifies structural variants associated with phenotypic diversity and disease susceptibility” 的研究。這項研究基於945名漢族人的長讀長全基因組測序數據，構建了高分辨率的結構變異（Structural variant，SV）圖譜，並結合人類表型、多組學數據及小鼠敲除模型，重點關注兩個分別位於GSDMD 和WWP2基因座上的SV，並驗證了其對人類表型多樣性和疾病易感性的影響。
SV是指長度≥50 bp的基因組序列變異類型，包括重複、缺失、插入、倒位和易位。相較於廣泛研究的單核苷酸變異（SNP），SV 影響的基因組序列規模（約20 Mb）遠大於SNP（約5 Mb）。因此，SV對人類表型多樣性和疾病易感性的影響更為顯著。近年來，多項研究利用短讀長和長讀長測序技術係統描繪了全球不同人群的SV 特征，並揭示了其潛在功能。然而，目前的研究缺乏對 SV 功能的實驗驗證，導致SV的基因型與表型之間的因果關係尚不明確。
該研究共鑒定出漢族人群中的111,288個SV，其中24.56%在先前的研究中未被報道過。為了追溯這些SV的起源，研究團隊結合黑猩猩基因組、古人類基因組以及全球現代人類基因組數據進行係統比較以分析SV的分布與起源。2%的 SV 在人類和黑猩猩基因組中共享，表明其起源可追溯至人-猿分化之前；5% 的 SV 為現代人類、尼安德特人和丹尼索瓦人共同攜帶，提示這些變異可能起源於三者的共同祖先；32% 的 SV 為現代人類所特有；0.1% 的 SV 由尼安德特人或丹尼索瓦人滲入現代人類基因組，可能與史前時期的基因交流有關；20% 的 SV 為漢族人群特有，其中大多數變異在群體中極為罕見（等位基因頻率中位數約 0.003），提示其可能為從頭突變（圖 1）。
圖1. 漢族人群SV在黑猩猩、古人類和現代人類基因組中的分布（對應原文Figure 2）
SV的功能研究對於理解基因組變異如何影響人類的表型多樣性及疾病易感性至關重要。接下來，研究人員重點對兩個SV進行了深入探究。通過基因注釋、GO/KEGG富集分析等方法，在免疫通路富集的基因中，發現一個長度約為2.2 Kb、等位基因頻率為0.43的缺失。該SV刪除了GSDMD最長的轉錄本（NM_001166237.1）的第一個外顯子。進一步結合人類表型數據與多組學數據，利用小鼠敲除模型，研究者證實該SV影響骨密度和順鉑誘導的急性腎損傷表型。進一步分析表明，這一SV可作為快速且經濟有效的生物標誌物，用於評估順鉑誘導的急性腎損傷風險。此外，基於黑猩猩、古人類及千人基因組計劃中的現代人類基因組數據，研究人員推測該缺失可能起源於現代人類和古人類的共同祖先。
此外，本研究中95%的SV位於非編碼區，而這些區域富含功能性調控元件，研究人員進一步探討了非編碼區SV的潛在功能，並重點關注了一個等位基因頻率為0.28 的複雜SV，該SV由 229 bp 的插入和 354 bp 的缺失組成，位於WWP2基因（NM_001270454.2）的內含子區。采用與GSDMD基因座SV相似的功能研究策略，研究人員最終證實該SV影響了人類的身高、體脂肪、顱麵部多態性及免疫反應，並推測該變異可能起源於現代人類的共同祖先。
圖2. SV功能驗證示意圖
綜上所述，研究人員基於長讀長測序數據，構建了945名漢族人的SV圖譜，並對SV的來源及基本特征進行了全麵表征。通過基因注釋、富集分析方法，結合人類表型、多組學數據和小鼠敲除模型，研究者證實了具有不同起源的GSDMD 和WWP2基因座的SV對人類表型多樣性和疾病易感性的重要影響。對這兩個SV的表型效應和進化起源的認識，幫助我們更深入地理解人類在全球遷徙過程中的基因組多樣性和局部適應性。重建這一複雜的曆史不僅對理解疾病的地理差異至關重要，同時為腎損傷相關的個性化醫療提供了潛在靶點和理論依據。
狗万外围充值 樊少華研究員、華東師範大學關玉婷研究員、狗万外围充值 金力院士、美國貝勒醫學院Fritz J Sedlazeck副教授為該論文的共同通訊作者，狗万外围充值 博士畢業生龔嬌、博士研究生孫蕙茹、華東師範大學碩士研究生汪開元為本論文的共同第一作者。本研究受到國家自然科學基金、國家重點研發計劃、上海市科技廳等項目資助。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-56661-9