小細胞肺癌（Small cell lung cancer, SCLC）是惡性程度最高的肺癌亞型，以快速生長、早期轉移和極差的生存預後為特征，占肺癌總發病率的15%左右。近70% SCLC患者確診時已出現遠處轉移，總體五年生存率不足10%。解析瘤內空間異質性並尋找免疫療效預測標誌物，對於改善SCLC臨床生存具有重要意義。
2025年2月20日，我院曹誌偉教授團隊與複旦附屬腫瘤醫院陳海泉教授團隊聯合在《Cancer Cell》雜誌在線發表題為”Integrative Spatial Analysis Reveals Tumor Heterogeneity and Immune Colony Niche Related to Clinical-outcomes in Small Cell Lung Cancer”的論文。該研究通過整合空間多組學（CODEX、CosMx）和傳統組學技術，係統性構建SCLC空間單細胞圖譜，並從細胞互作生態學視角，創新性開發ColonyMap算法，揭示腫瘤內部高度分子異質性，發現與免疫療效及患者預後密切相關的 “MT2”亞組織結構。
圖1: SCLC數據隊列、算法示意圖及預後相關新型亞組織結構
1. 目前最大SCLC空間組學+10年隨訪隊列
研究者基於165例經手術切除的SCLC組織大樣本隊列，運用35-plex空間單細胞蛋白組（CODEX）及轉錄組（CosMx SMI）測序技術，解析超過683萬個上皮細胞及249萬個間質細胞，全麵繪製SCLC腫瘤分子分型及免疫微環境空間圖譜。該隊列為探索SCLC細胞空間位置、細胞互作、鄰域結構及抗腫瘤免疫細胞互作提供了關鍵數據資源。
2. 基於生態學集落視角的ColonyMap新算法
同種生物形成集落（Colony)的現象在生物界很普遍，集落通過信息交換協調集體行動，共享資源，增強個體的適應性和逆境抵抗力。研究團隊受此啟發，開發可識別相同細胞類型所組成的空間集落結構算法ColonyMap識別集落及集落之間的互作，可成功識別腫瘤、血管和三級淋巴結構等。
3．利用ColonyMap發現新型亞組織結構MT2
進一步，研究者在SCLC中發現了巨噬細胞、CD8+ T細胞及NKT細胞集落組成的亞組織結構（MT2）其富集程度與SCLC更好的生存預後顯著相關，且不受整體免疫浸潤影響。進一步通過CosMx技術，發現MT2內部的巨噬細胞呈現抗原呈遞功能增強及T細胞激活特征，而T細胞耗竭狀態更低，提示MT2結構可能有抗腫瘤免疫功能。
4. MT2豐度助力臨床患者分層
利用獨立免疫隊列進一步探索，研究者發現，由M1-like巨噬細胞所組成的MT2豐度，可有效預測SCLC免疫治療療效。MT2可通過多色免疫熒光技術結合計算判別豐度，具備臨床潛在應用價值，目前團隊基於該成果設計的前瞻性臨床試驗已在開展中。
綜上，該研究不僅構建了新的空間組學數據分析框架，更為後續基於新型生物標誌物的SCLC精準治療策略提供了關鍵理論依據與數據資源。
論文為我院計算生物學係曹誌偉團隊與複旦附屬腫瘤醫院陳海泉團隊合作完成，曹誌偉教授為論文最後通訊，22級直博生汪峻為論文共同一作。該研究受到國家重點研發計劃、國家自然科學基金等項目資助。